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歼灭肿瘤的鸡尾酒疗法

发布时间:2019-05-23 18:33:58

这并不只是将药物碾碎放在一起。这个领域正在迅猛发展。

在癌症研究中,没有哪项成功比大量减少儿童白血病导致的死亡人数更能引发人们的崇敬。从上世纪60年代到本世纪,研究人员使从急性淋巴细胞白血病中幸存下来的儿童占比从约10%提高到90%左右。

不过,有时会被忽视的一点是,对抗这种最常见儿童癌症所取得的显著进步并非通过新药物或新技术的发明,而是通过手头上可用工具的重新评估实现的:对来自不同药物的相对获益进行坚持不懈的分析,并就如何最好地以联合疗法的形式共同应用它们谨慎地制定策略。

“这并不只是将药物碾碎放在一起。”美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心医疗肿瘤学家Jedd Wolchok表示,“它事关理解其中的机制并且弄清楚应当何时给予何种药物。”

这一经验在如今的癌症研究中有着特别的意义。一种新型免疫疗法——使身体免疫系统对抗癌变细胞——正再次引发关于联合疗法的希望。被称为检查点抑制剂的药物被独自应用时,便已在医学界产生极大的兴奋。如今,已有大量试验将这些增强免疫力的药物相互混合起来,或者将其同放射、化学疗法、对抗癌症的病毒以及细胞疗法混在一起。“这个领域正在迅猛发展。”在斯坦福大学领导儿科癌症免疫疗法项目的Crystal Mackall表示。

进军免疫疗法领域

1996年,如今在得克萨斯大学安德森癌症中心工作的免疫学家James Allison证实,断开一种被称为CTLA-4的检查点蛋白能帮助小鼠对抗肿瘤。此项发现表明,有一种办法能重新调动T细胞(免疫系统对抗癌症的首选武器)的活性并且打败癌症。

2011年,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了首个检查点抑制剂—— 一种名为易普利姆玛、可抑制CTLA-4的药物,以治疗晚期黑色素瘤。由此带来的改善并不大:约20%的病人因易普利姆玛受益,生存增益平均不到4个月。不过,一小部分药物服用者在开始治疗的10年后仍然健在。这同大部分新的抗癌药物形成鲜明对比,因为后者通常在短期内令更多患者受益,但不会产生持久的反应。

易普利姆玛在进入临床试验的一大批检查点抑制剂中处于领先地位。该药物的研发者纽约百时美施贵宝公司随后获得对另一种药物——纳武单抗的批准。该药物可抑制PD-1蛋白。诸多其他公司也纷纷进军免疫疗法领域,正如来自加州大学洛杉矶分校的Edward Garon等学术界人士所做的那样。“我们的研究组非常高兴转向这一领域。”在2012年开始关注检查点抑制剂的Garon表示,“很明显,这将产生巨大的影响。”

不过,即便是检查点抑制剂家族在快速扩展,这些药物也遇到了令人沮丧的相同障碍:仅有少数病人经历了持久的病情缓解。诸如前列腺或胰腺的一些癌症,即便对药物有所反应,效果也很差。

进一步的研究提出了可能的解释:很多对这些药物反应不佳的人也开始了治疗。用专业术语来说,就是他们体内的肿瘤没有发炎。研究人员推断,如果他们能首先激起T细胞的这种反应,并且将细胞召集到肿瘤边缘,便有可能利用检查点抑制剂获得更好的结果。

意识到这一点后,竞相测试药物组合的热潮开始到来。放射和一些化学疗法能杀死足够的肿瘤细胞,从而释放随后可能被免疫系统识别为外来细胞并对其发起攻击的蛋白。含有这些蛋白的疫苗,能产生类似的效果。“在某种程度上,人们可以提出这样的论断,即几乎任何药物都能同免疫疗法很好地结合在一起。”Garon说,“但很明显,我们知道并非所有都能成功。”


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